附錄 F ⅩⅨ 藥品雜質(zhì)分析指導原則
本附錄為藥品質(zhì)量標準中化學合成或半合成的有機原料藥及其制劑雜質(zhì)分
析的指導原則，供藥品研究、生產(chǎn)、質(zhì)量標準起草和修訂參考。
任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。 藥品質(zhì)量標準中的雜質(zhì)系指在按照經(jīng)
國家有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品
中，由其生產(chǎn)工藝或原輔料帶入的雜質(zhì)，或在貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。藥品質(zhì)量
標準中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)， 也不包括摻
入或污染的外來物質(zhì)。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并因由此帶進新的
雜質(zhì)對原質(zhì)量標準的修訂，均應依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報批準。藥品中
不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來物質(zhì)。對于假劣藥品，必要時應根據(jù)各
具體情況，可采用非法定分析方法予以檢測。
1．雜質(zhì)的分類及其在藥品質(zhì)量標準中的項目名稱
按化學類別和特性，雜質(zhì)可分為：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、有機揮發(fā)性雜質(zhì)。
按其來源，雜質(zhì)可分為：有關(guān)物質(zhì)（包括化學反應的前體、中間體、副產(chǎn)物和降
解產(chǎn)物等） 、其他雜質(zhì)和外來物質(zhì)等。按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、
其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體和聚合物等。按其毒性，雜質(zhì)又可分為毒
性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而
毒性雜質(zhì)為具強烈不良生物作用的雜質(zhì)。由于雜質(zhì)的分類方法甚多，所以，藥品
質(zhì)量標準中檢查項下雜質(zhì)的項目名稱，應根據(jù)國家藥典會編寫的《國家藥品標準
工作手冊》的要求進行規(guī)范。如有機雜質(zhì)的項目名稱可參考下列原則選用。
（1） 檢查對象明確為某一物質(zhì)時，就以該雜質(zhì)的化學名作為項目名稱，如
磷酸可待因中的“嗎啡” ，氯貝丁酯中的“對氯酚” ，鹽酸苯海索中的“哌啶苯丙
酮” ，鹽酸林可霉素中的“林可霉素 B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如
果該雜質(zhì)的化學名太長，又無通用的簡稱，可參考螺內(nèi)酯項下的“巰基化合物” 、
腎上腺素中的“酮體” 、鹽酸地芬尼多中的“烯化合物”等，選用相宜的項目名
稱。在質(zhì)量標準起草說明中應寫明已明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。
（2） 檢查對象不能明確為某一單一物質(zhì)而又僅知為某一類物質(zhì)時，則其項
目名稱可采用 “其他甾體” 、 “其他生物堿” 、 “其他氨基酸” 、 “還原糖” 、 “脂肪酸” 、 2
“芳香第一胺” 、 “含氯化合物” 、 “殘留溶劑”或“有關(guān)物質(zhì)”等。
（3） 未知雜質(zhì)，僅根據(jù)檢測方法選用項目名稱，如“雜質(zhì)吸光度” “易氧
化物” 、 “易炭化物” 、 “不揮發(fā)物” 、 “揮發(fā)性雜質(zhì)”等。
2．質(zhì)量標準中雜質(zhì)檢查項目的確定
新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應按國家有關(guān)新藥申報要求進行研究，也可參
考 ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）的文本Q3A（新原料藥中的雜質(zhì)）
和 Q3B（新制劑中的雜質(zhì)）進行研究，并對雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進行安全性評價。
新藥研制部門對在合成、純化和貯存中實際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應采用有
效的分離分析方法進行檢測。對于表觀含量在 0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含
量在 0.1%以下的具強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。
對在穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應按上述要求進行研究。新藥質(zhì)量標準中
的雜質(zhì)檢查項目應包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的， 并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)
和降解產(chǎn)物，并包括相應的限度，結(jié)構(gòu)已知和未知的這類雜質(zhì)屬于特定雜質(zhì)
(specified impurities)。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制
劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無機雜質(zhì)，應根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料
情況確定檢查項目，但對于毒性無機雜質(zhì)，應在質(zhì)量標準中規(guī)定其檢查項。
在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中， 如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品不同或與
已有法定質(zhì)量標準規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項目的，應按上述方法進行研
究，申報新的質(zhì)量標準或?qū)υ|(zhì)量標準進行修訂，并報有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門審
批。
共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項目，作為共存物質(zhì)，必
要時， 在質(zhì)量標準中規(guī)定其比例， 以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報注冊時的一致性。
但當共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時，該物質(zhì)就不再認為是共存物質(zhì)。單一對映體藥物，
其可能共存的其他對映體應作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥
物的法定質(zhì)量標準時，應在該消旋體藥物的質(zhì)量標準中設(shè)旋光度檢查項目。
殘留溶劑，應根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機溶劑及其殘留情況，確定檢查項目。
可參考本藥典關(guān)于殘留溶劑的要求， 或參考 ICH文本 Q3C （殘留溶劑指導原則） 。
對殘留的毒性溶劑，應規(guī)定其檢查項目。
3．雜質(zhì)檢查分析方法和雜質(zhì)的限度 3
雜質(zhì)檢查分析方法應專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，
主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測限應滿足限度檢查的要求，對于需作
定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應滿足相應的要求。
雜質(zhì)檢查分析方法的建立應按本藥典的要求作方法驗證。在研究時，應采用
幾種不同的分離分析方法或不同測試條件以便比對結(jié)果， 選擇較佳的方法作為質(zhì)
量標準的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應考慮普遍適用性，所用的儀器
和試材應容易獲得。對于特殊試材，應在質(zhì)量標準中寫明。在雜質(zhì)分析的研究階
段，可用可能存在的雜質(zhì)、強制降解產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液
進行色譜分析，調(diào)整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。
新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，
應進行分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質(zhì)量研究。對確實無法獲得
的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，研制部門應在申報資料和質(zhì)量標準起草說明中應寫明理由。
在用現(xiàn)代色譜技術(shù)對雜質(zhì)進行分離分析的情況下， 對特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)
和毒性雜質(zhì)，應使用雜質(zhì)對照品進行定位；如無法獲得該對照品時，可用相對保
留值進行定位；特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)可用相對保留值進行定位。應使用多波長
檢測器研究雜質(zhì)在不同波長下的檢測情況，并求得在確定的一個波長下，已知雜
質(zhì)，特別是毒性雜質(zhì)對主成分的相對響應因子。已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對主成分的
相對響應因子在 0.9～1.1 范圍內(nèi)時，可以用主成分的自身對照法計算含量，超出
0.9～1.1 范圍時，宜用對照品對照法計算含量。也可用經(jīng)驗證的相對響應因子進
行校正后計算。特定雜質(zhì)中未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對照品法進行計算。
非特定雜質(zhì)（unspecified impurities）的限度一般為不得超過 0.10%。雜質(zhì)定量計
算方法應明確規(guī)定在質(zhì)量標準中。一般，質(zhì)量標準中還應有單個雜質(zhì)限量和總雜
質(zhì)限量的規(guī)定。
在用薄層色譜分析雜質(zhì)時，可采用雜質(zhì)對照品或主成分的梯度濃度溶液比
對，對雜質(zhì)斑點進行半定量評估，質(zhì)量標準中應規(guī)定雜質(zhì)的個數(shù)及其限度。
由于色譜法雜質(zhì)限度檢查受色譜參數(shù)設(shè)置值的影響較大， 有關(guān)操作注意事項
應在起草說明中寫明，必要時，可在質(zhì)量標準中予以規(guī)定。
雜質(zhì)限度的制訂應考慮如下因素： 雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學研
究結(jié)果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質(zhì)藥理學可能的研究結(jié)果；原料藥 4
的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)高質(zhì)量藥品
所需成本和消費者對藥品價格的承受力。
藥品質(zhì)量標準對毒性雜質(zhì)和毒性殘留有機溶劑應嚴格規(guī)定限度。 殘留有機溶
劑的限度制訂可參考本藥典和 ICH的有關(guān)文本。